Klinische Studien

Untersuchungen zum klinischen Verlauf und zur Lebensqualität von Patienten mit Weichteil- und Knochensarkomen in einem Monozentrum (UKSH, Campus Kiel)

Einleitung: Weichteil- und Knochensarkome sind seltene Tumorerkrankungen mit einer Inzidenz von unter 1% aller Malignome. Daher sind vergleichsweise wenige Daten über Prognosefaktoren und über die Krankheitsverläufe dieser Patienten in der Literatur verfügbar. Die Klinik für Orthopädie und Unfallchirurgie (Direktor: Prof. Dr. A. Seekamp) und die darin enthaltene Sektion für Hand-, Plastische und Mikrochirurgie (Leitender Arzt: PD Dr. D. Drücke) des UKSH, Campus Kiel behandeln seit dem 01.07.2010 chirurgisch Weichteil- und Knochensarkome im interdisziplinären Verbund des Krebszentrums Nord. Durch Bündelung der chirurgischen Kompetenz entstand seit dem  eine größere Fallzahl der sonst seltenen Tumorerkrankung insbesondere im Extremitätenbereich. Die regelmäßige Fallbesprechung in der interdisziplinären Tumorkonferenz führte zur optimierten Diagnostik und Behandlung dieser Tumorentität. Eine genaue Betrachtung des Krankheitsverlaufes der Patienten und der Ergebnisqualität der eingeschlagenen Behandlungspfade fehlt derzeit. Im Zuge der beabsichtigten Beantragung der Zertifizierung als onkologische Schwerpunktes 2  (Maligne Tumoren des muskuloskelettalen Systems, inkl. Weichteilsarkome) bei der Deutschen Krebsgesellschaft, soll diese Dissertation zur Klärung der Frage der klinischen Verläufe inkl. der Überlebensraten und der messbaren Lebensqualität sowie Funktionalität der betroffenen Extremitätenabschnitte beitragen.

Ziel der Untersuchungen

Ziel der Untersuchungen sollen Ergebnisse zum Gesamtüberleben, rezidiv- und metastasenfreien Überleben in Abhängigkeit vom Resektionsstatus, vom Tumorgrading und von der Tumorentität sein.

Außerdem sollen weitere Einflussfaktoren  auf deren prognostische Relevanz untersucht werden. Hierbei sind neben den schon oben genannten Faktoren wie Resektionsstatus,  Grading und  Entität des Tumors vor allem der Metastasierungsstatus (M-Status) zum Diagnosezeitpunkt, die Tumorgröße (T-Status), die Lymphknotenmetastasierung (N-Status), das Lokalrezidiv,  der Einsatz von neo- und adjuvante Strahlen und Chemotherapie, das Patientenalter bei Diagnosestellung, die Tumorlokalisation (oberflächlich vs. tief gelegene Tumoren bei Weichteilsarkomen und die Lokalisation in Bezug auf die Extremitäten bzw. Körperstamm) und auswärtige Voroperationen, von Interesse.

Ein Schwerpunkt der Arbeit soll die Untersuchung des Resektionsstatus (R-Status) sein. Die operative Therapie stellt in der Behandlung der Weichteilsarkome bislang den größten Stellenwert da und auch bei der Therapie der Knochensarkome spielt sie eine entscheidende Rolle. Es sollen nicht nur die Ausprägungen R0 (mikroskopisch keine Tumoranteile im Resektionsrand nachweisbar), R1 (mikroskopischer Nachweis von Tumoranteilen im Resektionsrand), R2 (makroskopischer Nachweis von Tumoranteilen im Resektionsrand) auf deren prognostische Relevanz untersucht werden, sondern bei R0-Status auch der Sicherheitsabstand des Tumors zum Resektionsrand dargestellt werden. Die Untersuchung der Sicherheitsabstände bei R0-Resektionen erscheint angemessen, da Unsicherheit über sinnvolle Sicherheitsabstände bei R0- Resektion herrscht. Der Nachweis einer fehlenden prognostischen Relevanz bei minimalen Sicherheitsabständen, würde ein geringeres Resektionsausmaß ermöglichen und  könnte zu funktionell besseren Ergebnissen führen.

Um ein umfassendes Bild der Krankheitsverläufe zu erhalten, soll die Lebensqualität der Patienten und die Funktionalität der Extremitäten untersucht werden.

Material und Methoden

Studientyp: Die Arbeit ist als Prognosestudie geplant, die als historische Kohortenstudie durchgeführt werden soll. Das heißt, die Studie hat einen zurückliegenden Anfangszeitpunkt, die Datenerhebung ist retrospektiv, die Blickrichtung prospektiv.

Einschluss und Ausschlusskriterien: Eingeschlossen werden sollen alle Patienten, die an einem Weichteil- oder Knochensarkom erkrankt sind und sich im Zeitraum vom 01.07.2010 bis 6 Monate vor Beginn dieser Arbeit  in der Behandlung des UKSH Campus Kiel befanden, bzw. deren Erkrankung in diesem Zeitraum erfasst wurde. Die Patienten müssen nach Abschluss des festgelegten Behandlungspfades/-algorhythmus für mindestens 6 Monate nachbeobachtbar sein. Ausgeschlossen werden alle Weichteiltumoren, welche in der neuen WHO Klassifikation anhand deren Dignität als intermediär (lokal aggressiv) gewertet werden, da diese Tumoren nach völliger Exzision als „geheilt“ gelten und deren Einschluss bei Betrachtung maligner Sarkome die Überlebenszeit fälschlicherweise verlängern würde.

Datenerhebung: Die zu untersuchenden Merkmale sollen mit Hilfe des Klinikinformationssystems Orbis Nice erhoben werden. Dabei sollen Arztbriefe, Pathologieberichte, OP-Protokolle und Radiologiebefunde der Datenerhebung dienen. Außerdem soll jeder Patient persönlich kontaktiert werden um den aktuellen Krankheitsstatus und das allgemeine und spezielle Befinden zu erheben. Zur Erfassung der Lebensqualität soll der EORTC QLQ-C30 verwendet werden. Die Funktionalität der Extremitäten soll mittels TESS (Toronto Extremity Salvage Score) ermittelt werden.

Prospektive vergleichende Analyse zwischen Hohlnadelbiopsie und offener Probebiopsie von Weichgewebstumoren

Zusammenfassung

Die Sektion Hand-, Plastische und Mikorchirurgie der Klinik für Orthopädie und Unfallchirurgie verfügt seit 19/2019 über Zertifizierung der DKG Schwerpunkt: S2 Sarkome. Der Schwerpunkt liegt hierbei auf der Behandlung von Weichgewebssarkomen der Extremitäten. Bei Weichgewebssarkomen handelt es sich um mesenchymale Tumore unterschiedlicher Entitäten, deren Diagnostik und Therapie in hochspezialisierten Tumorzentren erfolgen sollte. Den Goldstandard bei der Diagnostik stellt nach wie vor die offene Inzisionsbiopsie der tumorösen Raumforderung dar. In der Literatur wird jedoch kritisch die Möglichkeit der Anwendung anderer Biopsietechniken diskutiert. Die Ergebnisse sind bisher jedoch nicht überzeugend und teilweise sehr kontrovers, so dass eine Empfehlung hinsichtlich eines Verfahrenswechsel bisher nicht ausgesprochen werden konnte.

Perspektivisch soll in der geplanten prospektiven Studie eine vergleichende Analyse zwischen einer hohlnadelbasierten Biopsie unter standardisierten Bedingungen im Vergleich zum derzeitigen Goldstandard erfolgen. Das zu etablierende Protokoll soll dabei als Ergänzung der derzeitig etablierten diagnostischen Methoden von Weichgewebssarkomen evaluiert werden.

Klinischer Hintergrund und aktueller Stand der Forschung: Bei Sarkomen handelt es sich um eine heterogene Gruppe von malignen Tumoren mesenchymalen Ursprungs. Insgesamt sind über 80 verschiedene Tumorentitäten bekannt, jedoch repräsentieren Sarkome mit ca. 0,8% aller jährlichen Tumorerkrankungen insgesamt eine seltene jedoch nicht zu unterschätzende Neoplasie (1,2). Über die Entstehung sowie mögliche Risikofaktoren ist bisher wenig bekannt. Da Sarkome klinisch häufig inapparent sind und eine milde Symptomatik aufweisen, gestaltet sich insbesondere die richtige Diagnosestellung und eine daraus resultierende adäquate Therapie mitunter herausfordernd (3). Insbesondere Weichgewebsschwellungen werden initial oft bagatellisiert, fehlinterpretiert oder inkorrekt biopsiert (4). Daher sollte eine Diagnostik und daraus resultierende anschließende Therapie nur in spezialisierten Tumorzentren erfolgen. Im Vordergrund steht dabei der interdisziplinäre Behandlungsansatz eines Tumorzentrums (5). Eine möglichst genaue histologische Einteilung der Tumore ist dabei zwingend erforderlich, da je nach Tumorentität unterschiedliche Malignitätsgrade, Rezidiv Wahrscheinlichkeiten und insbesondere Therapieoptionen beschrieben sind (6). Die chirurgische Therapie stellt nach wie vor den Goldstandard in der Behandlung von Weichgewebssarkomen dar. Adjuvante und neoadjuvante chemo- oder strahlentherapeutische Ansätze sind bisher als ergänzende Therapieoptionen verfügbar und Bestandteil verschiedener klinischer Studien (4,6). Weichgewebssarkome befinden sich in den überwiegenden Fällen im Bereich der Extremitäten mit angrenzendem Schulter- bzw. Beckengürtel und sind somit einer Biopsie gut zugänglich (7). Der derzeitige Goldstandard hinsichtlich einer Biopsietechnik, der auch in den gültigen Leitlinien für Weichteilsarkome empfohlen wird, stellt die offene Inzisionsbiopsie dar. In der Leitlinie wird jedoch auch darauf verwiesen, dass in Zentren mit ausreichender Expertise eine Hohlnadelbiopsie durchgeführt werden kann (4,6,8). In der Literatur findet sich eine Vielfalt an Studien, die unterschiedliche Biopsietechniken von Weichgewebstumoren evaluiert haben. Zentrale methodische Bestandteile stellten dabei Hohlnadel- und Feinnadelbiopsietechniken im Vergleich zur offenen Inzisionsbiopsie dar (8,9). Als deutliche Vorteile einer Hohlnadelbiopsie haben sich eine deutlich geringere Morbidität und Mortalität sowie eine potentiell ambulante Durchführbarkeit der Biopsie herausgestellt. Somit ließen sich die Kosten und die Krankenhausverweildauer deutlich reduzieren (8,10). Als Nachteile einer Hohlnadelbiopsie werden in der Literatur unter anderem ein ungenügender Gewinn an Probenmaterial für eine aussagekräftige Histologie, die Gefahr einer Fehlpunktion sowie die Tumoraussaat im Stichkanal angegeben (8,10). Die Sensitivität und Spezifität einer Hohlnadelbiopsie sowie ein korrektes Grading des Tumors werden in der Literatur mit einem großen Schwankungsbereich angegeben. Die diagnostische Genauigkeit einer Hohlnadelbiopsie wird dabei mit einem Bereich von 72,7 bis 100% angegeben, wohingegen eine offene Inzisionsbiopsie eine diagnostische Genauigkeit von 94-99% aufweisen soll (8,10,11). Eine Optimierung der Ergebnisse einer Hohlnadelbiopsie konnte durch eine bildgebungsgesteuerte Hohlnadelbiopsie erreicht werden (12). Im Vergleich zur Hohlnadelbiopsie erbrachten Feinnadelbiopsien schlechtere Ergebnisse (8). Die aktuell gültige Leitlinie weist jedoch darauf hin, dass es bezüglich einer Hohlnadelbiopsie eine entsprechende Expertise in einem Tumorzentrum bedarf, sowie dass die Biopsietechnik nur einem ausgewählten Patientenklientel vorbehalten ist (6). Somit lässt sich konstatieren, dass es aus klinischer Perspektive ein Interesse an weiterführenden Untersuchungen zur Evaluation des Einsatzes von Hohlnadelbiopsien in der Diagnostik von Weichgewebssarkomen gibt. Es sollte jedoch eine kritische Evaluation der Ergebnisse im Vergleich zum derzeitigen Goldstandard, der offenen Inzisionsbiopsie, erfolgen. (8) Fragestellung der Studie: Das Ziel der geplanten prospektiven klinischen Studie ist eine vergleichende Analyse der qualitativen und quantitativen Aussagekraft verschiedener Biopsietechniken zur korrekten Diagnosestellung von Weichgewebstumoren. Der Schwerpunkt soll dabei auf einem Vergleich einer hohlnadelbasierten Biopsietechnik zum Goldstandard der offenen Inzisionsbiopsie erfolgen.

Kurze Zielbeschreibung

Das Ziel der geplanten Untersuchung ist die Etablierung eines standardisierten Protokolls für eine hohlnadelbasierte Biopsie von Weichgewebstumoren. Das zu etablierende Protokoll soll dabei als Ergänzung der derzeitig etablierten diagnostischen Methoden von Weichgewebssarkomen evaluiert werden. Zudem soll ein kritischer Vergleich zum derzeitig geltenden Goldstandard der offenen Inzisionsbiopsie erfolgen.

Patienten und Methoden

Bis zur endgültigen Stellungnahme des Statistikers zur Evaluation der Power und Beta-Fehler sei hier eine statische Power von 0.80 und ein Beta-Fehler von 0.05 angenommen. Daher sollen vorerst 15-20 Patienten mit Weichgewebstumoren in die Studie eingeschlossen werden, deren Tumoren zunächst mittels Hohlnadel biopsiert werden, um unmittelbar im Anschluss einer offenen Inzisionsbiopsie zugeführt zu werden. Die Operationen erfolgen unter Allgemein- oder Lokalanästhesie. Nach Lagerung, Desinfektion und steriler Abdeckung wird die Punktionsstelle unter Berücksichtigung der finalen Inzisionslinien für die offene Biopsie gekennzeichnet. Die Punktion mittels Hohlnadelbiopsie soll hier durch einen einzigen Stichkanal mit 3 Probenzylindern und einer 18g Standardnadel erfolgen. Dazu wird die Nadel im Kanal achsabweichend zu unterschiedlichen Regionen der Tumormasse geführt. Hintergrund ist die durch progrediente und teils rasante Größenzunahme entstehende perfusionsbedingte Minderversorgung und Nekrose in einigen Regionen des Tumors, resultierend in einer teils erheblichen Inhomogenität. Dies könnte eine bioptische Sicherung hinsichtlich der Dignität des Gewebes mit nur einem Zylinder erschweren und verfälschen. (Von einer mehrfachen perkutanen Inzision wird hier auf Grund der Gefahr von Zellverschleppung abgesehen) [muss noch diskutiert werden]. Der Stichkanal wird anschließend durch Fadenmarkierung gekennzeichnet. Unmittelbar danach erfolgt die offene Biopsie der betroffenen Tumormasse. Eine histologische Auswertung der Proben soll verblindet durch spezialisierte Pathologen mit einer Expertise für Weichgewebssarkome erfolgen. Abschließend soll eine Aussage hinsichtlich der Sensitivität und Spezifität des zu etablieren Biopsieprotokolls erfolgen, um die Ergebnisse mit dem derzeitigen Goldstandard der offenen Inzisionsbiopsie zu vergleichen. Eine immunhistochemische Untersuchung soll in Absprache mit den Pathologen auf folgende Proteine und Marker erfolgen: Cytokeratine (AE1/AE3, CAM1.2, MNF116, CK5, CK7, CK20), Epitheliales membranes Antigen, S100, HMB45, Melanin A, Desmin, Actin (muscle-specific actin), A-smooth muskel Actin, H-Caldesmon, Vimentin, CD30, CD15, CD45, CD45- RO, CD20, CD3, CD10, CD5, CD23, bcl-2, MIB-1, CD34, CD31, Factor VIII, kappalambda- leicht Ketten und Osteonectin. Ein Antrag an die Ethikkommission der Universität für die Patientenstudie ist zu stellen, um ein entsprechendes Ethikvotum einholen zu können. Ein- und Ausschlusskriterien Jeder Patient, der in der Klinik für Orthopädie und Unfallchirurgie mit einem Weichteiltumor unklarer Dignität vorstellig wird, kann in die Studie eingeschlossen werden, seine Einwilligung vorausgesetzt. Ein Auschlusskriterium stellen lediglich vorbekannte Erst- bzw. Zweitmalignome dar, auf Grund deren es zu einer möglichen histologischen Verfälschung der Befunde kommen könnte

Aufgabenverteilung

Die Forschergruppe wird aus zwei Chirurgen, zwei Pathologen und einem Doktoranden bestehen. Die Chirurgen sind für die korrekte Durchführung der Biopsie verantwortlich. Die Pathologen für die histologische Begutachtung und Befundung. Die Zusammentragung der Ergebnisse, sowie strukturelle Analyse der Daten obliegt den Aufgaben des Doktoranden. Es ist vorgesehen, nach Vorliegen der Ergebnisse mindestens ein Paper in einer klinischen Zeitschrift zu publizieren.

Statistische Auswertung: Die Daten sollen mithilfe von SPSS analysiert werden. Alle metrischen Parameter werden als Mittelwerte alle kategorialen Parameter als Häufigkeit und Prozent angegeben. Der Zusammenhang zwischen den erfassten klinischen Parametern und Biopsie Ergebnissen sollen mittels einfacher und multipler binärer logistischer und linearer Regression untersucht werden.

Machbarkeitsanalyse